經(jīng)過逾4年的研究，復旦大學生物醫(yī)學研究院徐彥輝課題組成功解析了哺乳動物骨髓造血關鍵蛋白TET2的三維結(jié)構(gòu)，這將對血液腫瘤(即血癌、白血病)治療性藥物的開發(fā)具有重大意義。上述成果12月6日已在線發(fā)表于*學術(shù)期刊《細胞》雜志上，引起世界同行廣泛關注。
哺乳動物TET蛋白家族有3個成員，即TET1蛋白、TET2蛋白和TET3蛋白。TET蛋白在哺乳動物發(fā)育和骨髓造血等關鍵生命過程中，扮演至關重要的角色。若TET 蛋白失去活性，會導致各種疾病，尤其是血癌。2009年以來，至少有數(shù)十家研究機構(gòu)都在研究TET蛋白的三維結(jié)構(gòu)，以求有所突破，但始終未有結(jié)果，而徐彥輝課題組的成果及時、有效地*這一空白。
蛋白結(jié)構(gòu)影響遺傳基因
據(jù)悉，人體遺傳物質(zhì)DNA上有一種甲基化特殊標記。一旦甲基化標記位點紊亂，就會導致如血癌等各種疾病。有趣的是，哺乳動物在發(fā)育過程中，體內(nèi)會根據(jù)需要自動調(diào)節(jié)(去除或添加) DNA上的甲基化標記。科學界此前一直困擾于甲基化標記的“去除"機制。直至2009年，研究發(fā)現(xiàn)哺乳動物體內(nèi)的TET蛋白，對甲基化標記“去除"起了關鍵作用。
但是相關標記，又如何被TET蛋白添加到DNA上去?四年多前，徐彥輝課題組開展了對這一熱點的追蹤研究，如今終于解開世界難題。他們運用X射線晶體學等研究方法，獲得了TET2蛋白和DNA兩者結(jié)合在一起的三維結(jié)構(gòu)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TET2蛋白非常“聰明"，它能夠自動識別、找到甲基化標記，并會把甲基化標記修飾過的DNA翻轉(zhuǎn)到TET2蛋白的內(nèi)部，并在內(nèi)部鐵離子等幫助下，通過氧化反應，將這些標記逐步添加到DNA甲基化標記上。
TET1成"致病幫兇"
徐彥輝表示，原來血癌患者血液中含有多種TET2蛋白突變，正是這些突變影響了TET2蛋白的活性，導致它"消極怠工"，無所作為，zui終引起疾病發(fā)生。而TET2蛋白的"同胞兄弟"TET1，在急性髓細胞性白血病形成過程中過分活躍，扮演了“致病幫兇"的角色。
徐彥輝解釋說，上述研究成果的重大意義在于，可以通過對TET2蛋白三維結(jié)構(gòu)的分析、計算機模擬、高通量的化合物篩選等方法，找到能夠激活TET2蛋白，或抑制TET1蛋白活性的相關藥物，從而為人類zui終戰(zhàn)勝白血病等作出貢獻。
來源：聯(lián)合早報
